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中研院最新成果:用酵素增强抗生素药效
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细菌越来越强的抗药性,使得新的醣胜肽越来越难被找到,发展新型抗生素乃而更困难。改进现有抗生素,成為目前今日医学界思考主流。台湾中研院基因研究中心助研究员李宗璘博士所领导的研究团队,日前成功地利用调整酵素的方式,发展出崭新的技术,让现有医学界常用之抗生素「万古霉素」和「Teicoplanin」拥有对抗病菌的更佳效果。




「万古霉素」和「Teicoplanin」被医学界视為最后防线,这两种药物具有极强的杀菌力,然而也会杀死人体细胞,產生副作用。长期钻研抗药性机制的李宗璘博士研究团队,此次以天然產物抗生素「A40926」為研究主体,利用其化学特性,修改酵素,研发出来新的数种化合物。然后与「万古霉素」和「Teicoplanin」测试5种细菌株(包括已经產生抗药性的菌株),做体外实验比较。结果显示,其中一种化合物具有百倍以上的杀菌效果。小鼠实验亦显示治疗效果远超过现有的抗生素。


研究团队解释,这个研究是针对醣胜肽抗生素生合成进行的研究。利用X光蛋白质结晶学与生物化学的方法,解析出参与抗生素A40926生合成酵素Dbv29之蛋白质结构,以及其催化作用机制。



研究团队表示,Dbv29為六碳糖氧化酶(hexose oxidase),可将抗生素teicoplanin上的醯基葡萄糖胺(n-acyl glucosamine)氧化成為醯基葡萄糖醛酸(n-acyl glucuronic acid),酵素係经由一对酪胺酸(tyrosine)活性基团 Y165/Y473结合辅酶(cofactor) FAD (flavin adenine dinucleotide)来进行催化反应。



在Dbv29与teicoplanin复合体之蛋白质晶体结构中发现,teicoplanin的双醇中间產物(diol intermediate)。研究团队根据这个发现,决定利用「醛」活泼性质的特性,在这个中间產物加上其它的化学成份。因此,他们阐释出酵素作用机制,进而利用酵素反应及还原胺化(reductive amination)的方法產生各种不同结构的teicoplanin衍生物。在MIC (minimum inhibition concentration)抑菌测试中发现,部分的衍生物对於具有抗药性的肠球菌VRE (vancomycin-resistant enterococci)比抗生素vancomycin与teicoplanin表现出更好的抑菌效果。




(编辑整理:www.leptin.cc

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